组织蛋白酶K对幼鼠长骨干骺端骨松质骨吸收与骨形成的影响

【摘要】背景：骨骼系统由骨基质和细胞组成,其中Ⅰ型胶原是骨基质中最重要的有机成分；成骨细胞和破骨细胞分别介导骨形成和骨吸收,相互协调使骨塑建和骨重建顺利完成。组织蛋白酶K(CathepsinK,CatK)是降解Ⅰ型胶原的关键蛋白酶,大量存在于破骨细胞中。骨质疏松是骨骼系统最常见的疾病之一,最常见于绝经后女性,目前已有多种药物对治疗成年人骨质疏松有不错疗效。长期以来,儿童骨质疏松被人们忽视,但事实上绝大多数儿科疾病均可导致骨质疏松,且儿童骨质疏松会降低人一生中峰值骨量从而增加成年后骨质疏松和骨折风险。目前除了钙剂、维生素D外,尚未有用于治疗成人骨质疏松的药物被批准用于儿童。因此研制治疗儿童骨质疏松的药物尤为重要。CatK抑制剂用于治疗绝经后女性骨质疏松已完成Ⅱ期临床试验,其对提高骨密度有良好疗效,对成骨作用抑制较弱,且无明显副作用,为治疗儿童骨质疏松提供了可能。目前尚无CatK抑制剂用于儿童的临床试验。本研究通过比较CatK缺陷型、应用CatK抑制剂的和未应用CatK抑制剂的野生型幼年小鼠长骨干骺端松质骨表型,初步了解CatK对幼年小鼠作用,为CatK抑制剂能否用于治疗儿童骨质疏松提供理论依据。方法：本研究以2、4、8周龄幼年小鼠为研究对象,应用H&E染色、TRAP染色和Osterix免疫组织化学染色,定性和定量地比较CatK野生型和缺陷型幼鼠长骨干骺端骨松质中松质骨量、前成骨细胞和破骨细胞数量,应用micro-CT定量分析8周龄小鼠长骨次级骨松质中骨小梁。于4至8周龄期间以CatK抑制剂L-006235和安慰剂治疗野生型小鼠,以micro-CT进一步探索CatK抑制剂对次级骨松质的作用。结果：CatK对小鼠松质骨量、破骨细胞数量和前成骨细胞数量的影响随小鼠周龄和松质骨部位的不同而不同。对次级骨松质和8周龄时初级骨松质,CatK的作用最为明显,CatK缺陷可以显著增加松质骨量、同时增加单位面积组织上破骨细胞和前成骨细胞数量。对2-4周龄时初级骨松质,CatK缺陷可减少单位面积组织上破骨细胞数量,而维持前成骨细胞数量和松质骨量与CatKWT小鼠相近。结论：在以骨塑建为主的初级骨松质区域,CatK功能缺陷对成骨作用影响不大,对区域内总体松质骨量没有显著影响；在以骨重建为主的次级骨松质和较大周龄的初级骨松质区域,CatK功能缺陷可使前成骨细胞和破骨细胞同时增加,并显著增加松质骨量,既维持了成骨与破骨相关细胞之间的偶联又增加了骨密度。因此CatK抑制剂应用于儿童时或许既能维持长骨的骨塑建,亦可增加长骨内骨重建区域骨密度。
【作者】叶子兴；
【导师】邱贵兴；
【作者基本信息】北京协和医学院，临床医学，2014，博士
【关键词】组织蛋白酶K；初级骨松质；次级骨松质；前成骨细胞；破骨细胞；

【参考文献】
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